6. Risico op overlijden kort na vaccinatie

Kernpunten

In de eerste weken na ontvangst van een COVID-19 vaccin was het risico op overlijden aan andere doodsoorzaken dan COVID-19 lager dan of gelijk aan het risico voor personen zonder de vaccinatie.
De verlaagde kans op overlijden aan andere oorzaken dan COVID-19 na vaccinatie is waarschijnlijk niet een gevolg van vaccinatie zelf maar een gevolg van andere factoren die samenhangen met vaccinatie.
De geobserveerde verlaagde kans op niet-COVID-19 overlijden na vaccinatie dient door beperkingen aan de beschikbare data en het observationele karakter van de analyse voorzichtig geïnterpreteerd te worden.
Op basis van deze analyses zijn er geen aanwijzingen dat in de Nederlandse bevolking een verhoogde kans op overlijden bestaat in de weken volgend op COVID-19 vaccinatie.

6.1 Inleiding

Hoofdstuk 5 gaf inzicht in de effectiviteit van COVID-19 vaccinatie tegen overlijden aan COVID-19 van de basisserie en de boostervaccinatie. In dit hoofdstuk wordt ingegaan op het risico op overlijden kort na vaccinatie, op populatieniveau, om te onderzoeken of vaccinatie kan hebben bijgedragen aan oversterfte als gevolg van bijwerkingen. Gezien het beschermende effect van vaccinatie tegen overlijden aan COVID-19 is in deze analyse niet-COVID-19 overlijden als uitkomst genomen (c.q. doodsoorzaken anders dan COVID-19).

Een aantal veelvoorkomende (kortdurende) bijwerkingen van COVID-19 vaccins betreft hoofdpijn, koorts, en moeheid. Ernstige bijwerkingen zoals myocarditis en pericarditis (na mRNA-vaccinatie) zijn zeldzaam, en het trombose en trombocytopenie syndroom (na vectorvaccinatie) is zeer zeldzaam (RIVM, 2022e). Overlijdensgevallen na vaccinatie worden bij een vermoeden van een relatie daartussen door nabestaanden of zorgverleners gemeld aan het Bijwerkingencentrum Lareb (Landelijke Registratie Evaluatie Bijwerkingen). Lareb onderzoekt op basis van deze meldingen of mogelijke bijwerkingen van vaccinatie verband kunnen houden met het overlijden. In sommige overlijdensgevallen kunnen bekende (normaliter niet-ernstige) bijwerkingen in context van een al kwetsbare gezondheidssituatie of onderliggende aandoeningen hebben bijgedragen aan verslechtering van de gezondheid (Bijwerkingencentrum Lareb, 2022).

Onderzoeksvraag 4 luidde: In hoeverre droeg vaccinatie bij aan de totale sterfte in 2021? In het huidige hoofdstuk onderzoeken wij in hoeverre, op populatieniveau, vaccinatie een rol speelde in sterfte aan andere oorzaken dan COVID-19 in 2021. Deze analyse geeft een algemeen inzicht in eventuele bijdrage van (bijwerkingen van) vaccinatie aan de totale sterfte in 2021 (tot en met 31 januari 2022). De huidige analyse geeft, indien een bijdrage wordt gezien, geen inzicht in bijvoorbeeld specifieke patronen van klachten die als bijwerking verband houden met overlijden. Met betrekking tot laatstgenoemde presenteert Hoofdstuk 7 bevindingen van descriptief onderzoek met doodsoorzaakverklaringen.

6.2 Methode

Databronnen

De studiepopulatie, studieperiode, databronnen en definities zijn grotendeels gelijk aan die in Hoofdstuk 5. De analyses verschillen op twee punten: de primaire uitkomstmaat voor deze onderzoeksvraag was overlijden aan oorzaken anders dan COVID-19, en de determinant was anders gedefinieerd.

Determinant

In deze analyse was de determinant de risicoperiode voor mogelijke bijwerkingen van vaccinatie. Deze risicoperiode is in de analyses opgenomen als de acht afzonderlijke weken direct na vaccinatie. Alleen voor het risico op overlijden na een eerste dosis mRNA-vaccinatie zijn de eerste vijf weken na vaccinatie geanalyseerd, omdat van deze vaccins na vijf weken een tweede dosis volgde.

Voor het relatief risico op overlijden na de eerste vaccinatie is ongevaccineerde persoonstijd als referentie gebruikt. Voor het relatief risico op overlijden na de tweede vaccinatie is persoonstijd minimaal 14 dagen na een eerste vaccinatie als referentie gebruikt. Voor het relatief risico op overlijden na boostervaccinatie is persoonstijd minimaal 3 maanden na een tweede vaccinatie gebruikt, omdat boostervaccinatie minimaal 3 maanden na afronden van de basisserie wordt gegeven. Personen die drie vaccinaties als basisserie hebben ontvangen in het kader van de extra dosis voor immuungecompromitteerden zijn geëxcludeerd uit de analyse van het risico op overlijden na boostervaccinatie.

Statistische analyse

De primaire analyse is uitgevoerd middels een Cox regressieanalyse met kalendertijd als onderliggende tijdsschaal (dit wil zeggen dat het relatief risico op overlijden wordt geschat ten opzichte van de referentiegroep in diezelfde tijdsperiode), met als uitkomst overlijden aan een andere oorzaak dan COVID-19, en als determinant de risicoperiode na een vaccinatie (tot 8 weken na vaccinatie). Als covariabelen zijn in het model meegenomen: geslacht, geboortejaar (als natural cubic spline met 4 vrijheidsgraden), en herkomstland (in 10 categorieën).

Het relatieve risico op overlijden in de betreffende risicoperiode is uitgedrukt als de Hazard Ratio (HR). In verband met de outputrichtlijnen van de CBS remote access-omgeving zijn aantallen kleiner dan 10, incidenties gebaseerd op minder dan 10 waarnemingen (in de teller) en HR-schattingen lager dan 0.1 vervangen door “<10”, NA en “<0.1”, respectievelijk. De analyse is herhaald met overlijden ongeacht doodsoorzaak als secundaire uitkomst.

6.3 Resultaten

Een korte descriptieve tabel van geboortejaar, geslacht en land van herkomst van de studiepopulatie is te vinden in Tabel 5.3.1 (Hoofdstuk 5). Figuur 6.3.1 is vergelijkbaar met die in Hoofdstuk 5 (Figuur 5.3.1) maar dan voor niet-COVID-19 overlijden. De figuur toont per stratum van geboortecohort en Wlz-zorggebruik het 4-weeks lopend gemiddelde van het aantal per week (A) en de incidentie per 100.000 persoonsdagen (B) van niet-COVID-19 overlijden gedurende de studieperiode naar vaccinatiestatus (zie Hoofdstuk 5.2 voor de definities). Waar de lijnen zijn afgebroken geldt dat het aantal overlijdens kleiner was dan 10. Het absolute aantal niet-COVID-19 overlijdens is vanaf de uitrol van de COVID-19 vaccins hoger in gevaccineerde personen dan in ongevaccineerde personen (vroeg in 2021 voor de groep Wlz hoog 70+, en medio 2021 voor de groep overige personen geboren tussen 1951 en 1970). Echter, doordat veruit de meeste mensen gevaccineerd zijn, is incidentie van niet-COVID-19 overlijdens per 100.000 persoonsdagen gedurende het grootste deel van de studieperiode in alle groepen hoger onder ongevaccineerde personen.

Figuur 6.3.2 toont per stratum de HR-schattingen en 95 % betrouwbaarheidsinterval van het risico op niet-COVID-19 overlijden in de vijf weken volgend op de eerste dosis mRNA vaccin (A) en in de acht weken volgend op de eerste dosis vectorvaccin (B), vergeleken met ongevaccineerde persoonstijd. De schattingen en de aantallen persoonsdagen en niet-COVID-19 overlijdens waar de figuur op gebaseerd is, staan in Tabel S6.3.1-S6.3.4 (zie bijlage 4). Indien vaccinatie het risico op overlijden aan oorzaken anders dan COVID-19 zou verhogen, zou de HR groter zijn dan 1. Bij geen effect van vaccinatie op niet-COVID-19 overlijden zou de HR 1 zijn. Voor de eerste mRNA-vaccinatie zijn nagenoeg alle HR’s, voor de verschillende weken na vaccinatie en verschillende subgroepen, significant lager dan 1, wat duidt op een verlaagde kans op niet-COVID-19 overlijden vlak na vaccinatie. Ook voor de eerste vectorvaccinatie zijn de meeste HR-puntschattingen lager dan 1; voor sommige groepen hebben de HR’s brede betrouwbaarheidsintervallen.

Figuur 6.3.3 toont per stratum de HR-schattingen van het risico op niet-COVID-19 overlijden in de acht weken volgend op een tweede dosis in de basisserie, vergeleken met minimaal twee weken na de eerste dosis. Ook hier zijn de meeste HR-schattingen significant kleiner dan 1. Alleen in de groep geboren tussen 1971 en 2009 (12-49 jaar) ligt vanaf vier weken de HR rond 1, overeenkomstig met geen effect van vaccinatie op niet-COVID-19 overlijden. Ook in de acht weken na boostervaccinatie, vergeleken met minimaal 3 maanden na de tweede dosis (Figuur 6.3.4), zijn alle HR-schattingen lager dan 1.

De resultaten van de secundaire analyse met overlijden ongeacht doodsoorzaak als uitkomst zijn te zien in Figuur S6.3.1-4 (bijlage 4). Hierbij zijn de HR-schattingen ongeveer gelijk aan de primaire analyse, en soms iets lager, aangezien het beschermende effect van vaccinatie tegen COVID-19 overlijden hierin meespeelt.

6.4 Discussie

De analyses tonen een lagere of vergelijkbare kans om te overlijden aan een andere doodsoorzaak dan COVID-19 in de eerste weken na ontvangst van een COVID-19 vaccin, vergeleken met de vaccinatiestatus vóór ontvangst van de betreffende dosis. Dit geldt voor alle leeftijdsgroepen en ook voor Wlz-zorggebruikers. Op basis van deze resultaten zijn er op populatieniveau geen aanwijzingen dat COVID-19 vaccinatie het risico op overlijden als gevolg van een bijwerking verhoogt.

Opvallend is dat de analyses een groot beschermend effect van COVID-19 vaccinatie tegen overlijden aan oorzaken anders dan COVID-19 lieten zien voor een aantal van de subgroepen. Vanwege het observationele karakter van de analyse, dienen aspecten uit de praktijk van het COVID-19 -vaccinatieprogramma in ogenschouw genomen te worden als mogelijke (deel)verklaringen. Vaccinaties zijn immers niet gerandomiseerd toegediend, maar op vrijwillige basis en met een implementatierichtlijn. Bijvoorbeeld in geval van een erg korte resterende levensverwachting kan er zijn afgezien van (een volgende dosis) COVID-19 vaccinatie. Dit kan tot een onderschatting van de HR in de weken na vaccinatie hebben geleid. Ook bij koorts (38,5 graden of hoger) wordt vaccinatie uitgesteld, waardoor de persoonstijd kort na vaccinatie een selectie betreft van personen zonder actieve infectie (die koorts veroorzaakt). Dit wordt ook het ‘healthy vaccinee effect’ genoemd en het is lastig om hiervoor te corrigeren in observationeel onderzoek, en zeker met registratiedata.

Door belangrijke beperkingen aan de beschikbare data dienen de resultaten voorzichtig geïnterpreteerd te worden. Het landelijke COVID-19-vaccinatieregister CIMS heeft een zeer grote dekking, maar, zoals beschreven in Hoofdstuk 5, bevat het alleen de vaccinatiegegevens van mensen die hiervoor toestemming hebben gegeven. Hierdoor zijn personen die wel gevaccineerd zijn, maar geen toestemming hebben gegeven voor registratie in CIMS, onterecht geclassificeerd als ongevaccineerd (5 tot 7 procent van de personen die door de GGD’en zijn gevaccineerd hebben geen toestemming gegeven voor registratie in CIMS, zie Hoofdstuk 5.4). Dit zal de analyse van het risico op overlijden na de eerste vaccinatie hebben beïnvloed, omdat in deze analyse de ongevaccineerde persoonstijd als referentie diende. In de groepen Wlz-zorggebruikers kan deze invloed groter zijn, omdat enkele langdurige zorginstellingen op locatieniveau geen vaccinatiegegevens hebben doorgegeven aan CIMS (het dekkingspercentage in deze groep is onbekend).

Net als bij de analyse van vaccineffectiviteit (Hoofdstuk 5) is het ontbreken van correctie voor of stratificatie naar chronische aandoeningen een beperking van deze analyse, voornamelijk voor meer onderscheid binnen de groepen die geen Wlz-zorg ontvangen. Het is waarschijnlijk dat personen met een kwetsbare gezondheid een hogere motivatie hebben voor vaccinatie, alsook een hogere kans op overlijden aan oorzaken anders dan COVID-19 (Malesza en Bozym, 2021). Andersom kan een kwetsbare gezondheid samenhangen met lagere sociaaleconomische status, wat samenhangt met een verminderde toegang tot de gezondheidszorg, en daarmee met een lagere vaccinatieopkomst (Perry, 2021; Tessier et al, 2022). Het is daarom lastig te beoordelen wat de richting is van het effect van niet-corrigeren voor chronische aandoeningen op de HR-schattingen.

Een onderzoek uit Hongarije liet, in lijn met de resultaten van de huidige analyse, een verlaagd risico op overlijden (ongeacht doodsoorzaak) zien na vaccinatie (Pálinkás en Sándor, 2022). Ook twee andere onderzoeken uit het Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten vonden geen bewijs voor een associatie tussen vaccinatie en een verhoogd risico op overlijden (Xu et al, 2021; Nafilyan et al, 2022). De studie uit de Verenigde Staten liet ook een verlaagd risico op overlijden aan een andere oorzaak dan COVID-19 zien bij gevaccineerde personen ten opzichte van ongevaccineerde personen.

Het staat vast dat in Nederland personen zijn overleden als gevolg van een bijwerking van COVID-19 vaccinatie. Uit een nadere analyse door Lareb van trombose met een tekort aan bloedplaatjes bleek dat drie patiënten vrijwel zeker overleden zijn aan deze bijwerking (Bijwerkingencentrum Lareb, 2022). Op het niveau van de hele Nederlandse populatie zijn er geen aanwijzingen dat een verhoogde kans op overlijden bestaat in de weken volgend op COVID-19 vaccinatie.

6.5 Conclusies

Er zijn geen aanwijzingen op populatieniveau voor een verhoogd risico op overlijden na ontvangst van een COVID-19 vaccin. De geobserveerde verlaagde kans op niet-COVID-19 overlijden na vaccinatie dient door beperkingen aan de beschikbare data en het observationele karakter van de analyse voorzichtig geïnterpreteerd te worden.